Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde, parallele Studie. Die Studie wird multizentrisch in verschiedenen geografischen Regionen (Niederlande, Belgien, Australien und Deutschland) durchgeführt, damit die Ergebnisse breit anwendbar sind. Potenzielle Teilnehmer werden sowohl in akademischen als auch in nicht-akademischen Krankenhäusern und Dialysezentren rekrutiert. Die für diese Studie gewählte Population ist eine breite Population von Patienten mit schwerer CKD.

Es werden drei Schichten von Patienten einbezogen:

• Patienten mit einer eGFR ≤25 ml/min/1,73m2 (Nicht-Dialysepatienten oder Patienten, die mit einer Nierentransplantation leben);
• Dialysepatienten mit einer Restharnausscheidung von ≥500 ml/24h (einschließlich Hämo- und Peritonealdialyse),
• Empfänger von Nierentransplantaten mit einer eGFR ≤45 ml/min/1,73m2.

Diese Patienten werden fast immer von klinischen Studien ausgeschlossen, obwohl sie ein sehr hohes Risiko für nachteilige Folgen haben und es nur wenige wirksame Therapien für diese Patienten gibt.
Ausgeschlossen sind Patienten mit Typ-1-Diabetes oder mit einer Lebenserwartung von weniger als 6 Monaten nach Aussage des behandelnden Arztes oder mit einem geplanten Beginn der Dialyse innerhalb von 3 Monaten oder einer Nierentransplantation innerhalb von 6 Monaten.

Erwartung

Wir gehen davon aus, dass Dapagliflozin die klinischen Endpunkte (Gesamtmortalität, Nierenversagen und herzinsuffizienzbedingte Krankenhausaufenthalte) bei Patienten mit CKD im Stadium 4 oder 5, Dialysepatienten und Nierentransplantatempfängern mit und ohne Typ-2-Diabetes reduziert.

Anzahl der Teilnehmer

1500

Dauer der Studie

30 Monate Rekrutierungsphase, 18 Monate Follow-up nach Aufnahme des letzten Patienten: Gesamtdauer der Studie 48 Monate. Es ist zu beachten, dass die Studie endpunktgesteuert ist und beendet wird, wenn 468 primäre zusammengesetzte Endpunkte erreicht wurden. Die genaue Studiendauer kann daher kürzer oder länger als die angestrebten 48 Monate sein.

Einschlusskriterien

• Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR ≤25 mL/min/1^,73m2)
• Hämodialyse- und Peritonealdialysepatienten mit einer Restdiurese von >500 ml/24h (>3 Monate nach Dialysebeginn)
• Nierentransplantierte Patienten mit einer eGFR ≤45 mL/min/1,73m2^(> 3 Monate nach der Transplantation)
• Alter ≥ 18 Jahre
• Willens und in der Lage, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR ≤25 mL/min/1^,73m2) sollten mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn eine stabile Dosis von ACE-Hemmern oder ARBs erhalten, es sei denn, es liegt ein schriftlicher Nachweis vor, dass der Patient diese nicht verträgt. Der Patient behält die Dosis während der Studie bei. Für die anderen Patientengruppen gilt dies nicht.

Ausschlusskriterien

• Geistig inkompetente Personen (d. h. Personen, die nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen)
• Diabetes mellitus Typ 1
• Aktuelle Behandlung mit einem SGLT-2-Hemmer
• Vorgeschichte mit ≥2 Harnwegs-/Genitalinfektionen in den letzten 6 Monaten
• Lebenserwartung von weniger als 6 Monaten nach Einschätzung des behandelnden Arztes
• Geplanter Beginn einer Dialyse innerhalb von 3 Monaten oder Nierentransplantation in den nächsten 6 Monaten
• Bei Patienten mit einer eGFR ≤25mL/min/1,73m2: Nierenerkrankung, die in den letzten 6 Monaten mit Immunsuppressiva behandelt wurde
• Bei Nierentransplantationspatienten: akute Abstoßungsreaktion, die in den letzten 6 Monaten mit Immunsuppressiva behandelt wurde
• Aktive Malignität mit Ausnahme eines behandelten Plattenepithel- oder Basalzellkarzinoms der Haut
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte oder bekannte schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C)
• Anamnestisch bekannte schwere Nichteinhaltung medizinischer Maßnahmen oder mangelnde Bereitschaft, das Studienprotokoll einzuhalten
• Schwangere oder stillende Frauen; Frauen, die schwanger werden könnten, sollten eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
• Andere Organtransplantationen zusätzlich zu einer Nierentransplantation
• Schwere Laktoseintoleranz
• ADPKD-Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden

Behandlung

Die Patienten nehmen einmal täglich morgens 10 mg Dapagliflozin oder Placebo nach einem randomisierten Behandlungsschema ein. Die Medikation wird während der Studienbesuche bereitgestellt.

Studiendesign

Die Studie ist pragmatisch angelegt, um die Belastung für Teilnehmer und Betreuer so gering wie möglich zu halten. Die Studienbesuche werden daher so weit wie möglich in Kombination mit regulären ambulanten Besuchen geplant.

Potenzielle Teilnehmer erhalten eine Einverständniserklärung, werden von einem Arzt/Forscher untersucht und bei einem späteren Besuch randomisiert, wenn sie sich als geeignet erweisen. Nach 2 Wochen folgt ein Sicherheitsbesuch und nach 3 Monaten ein weiterer Besuch. Danach finden die Besuche alle 6 Monate statt.

Die Handlungen werden minimal sein und weitgehend im Rahmen der regulären Pflege erfolgen. Beispiele sind die Messung der Vitalparameter und die Blutentnahme.